=====Kolinerg rendszer=====

===Kolinerg szinapszis===

{{:aok:targyak:505e4582b865c7f55ed611b87b507864.jpg?800|}}

Ahhoz, hogy az idegvégződésbe bekerüljön a kolin, szükség van egy kolin transzporterre, ami felveszi ezt az anyagot. Ma kétféle kolintranszportert ismerünk. Az egyik egy //kis affinitású//, amely //minden sejten// megtalálható, hiszen minden sejtnek szüksége van kolinra a sejtmámbrán felépítéséhez (foszforilkolin). A másik egy //nagy affinitású//, amely inkább csak az //idegsejtek//re jellemző. 

Ezután a sejtekbe került kolin egy //kolin-transzferáz// nevű enzim segítségével  ACh-ná (acetil-kolin) alakul, és vezikulák formájában tárolódik. A vezikulák az  intracelluláris kálcium koncentráció emelkedés hatására kiürülnek és az ACh a szinaptikus résbe kerül, ahol kolinerg receptorokhoz kötődik.

===Kolinerg receptorok===

* **nikotinos-ACh-R:** izom típusú, harántcsíkolt izomban található

* **nikotinos- ACh-R:** neuronális típusú, / többféle variánst mutat/, a perifériás idegrendszer ganglionjaiban, mellékvesevelőben

* **M<sub>1</sub>-R ( G<sub>q</sub>-kötött):** a vegetatív ganglionokban postszinaptikusan, gyomor, KIR (központi idegrendszer)

* **M<sub>2</sub>-R ( G<sub>i</sub>- kötött):** szív, a csomókban és a vezető rendszerben ( Negatív chromo-, és dromotróp hatást fejtenek ki a kolinerg serkentők, és pozitív hatásokat a blokkolók. A szimpatikus idegrendszerre is fejt ki blokkoló hatást, a negatív feed back miatt.)

* **M<sub>3</sub>-R (G<sub>q</sub>-kötött):** Szem, m. sphincter pupillae és m. ciliaris,nyálmirigy, pancreas, bél, gyomor, bronchus, könnymirigy. A bél hosszanti izmain perisztaltika fokozása ( sphinctereknek nincs direkt kolinerg beidegzése).Bronchokonstrictor. A hólyag detrusor izmán található, a hólyag ürítésért felel. Az ereknek nincs direkt kolinerg beidegzése.

* **M<sub>4</sub>-R (G<sub>i</sub>- kötött):** KIR

* **M<sub>5</sub>-R  (G<sub>q</sub>-kötött):** KIR

===Kolin preszinaptikus gátlás===

**Hemicolin**: gátolja a kolintranszporter kolin felvételét

**Vesamicol**: gátolja az ACh vesiculába való felvételét

**Botulinum toxin**: a vesicula exocitózisához ugynevezett SNARE fehérje szükséges. A botulinum toxin ezeknek a fehérjéknek a hasadását okozza, így gátolja a vesiculák exocitózisát.Botulinum mérgezést romlott hústól, vagy 1éves kor alatt méztől kaphat valaki. Tünetek: hányás, bénulásos tünetek ( szemhéjcsüngés, garat és gégeizmok bénulása, rekeszizom bénulás-ez bénul utoljára).Orvosi felhasználás: ránctalanítás,izzadás gátlás,Sasztikus paresis esetén lokális izomrelaxánsként használható.              

===Kolinerg transzmissziót fokozó szerek===

**Direkt kolinreg izgatók:**

**1.)Koliészterek:**

a.)	**ACh**

b.)	**Metakolin:** M-R szelektív, lassabban bontja az ACh-észteráz 

c.)	**Carbachol:** nem szeletív, teljesen rezisztens az ACh-észterázra, sokkal hosszabb a hatása mint az előző kettőnek.

d.)	**Betanechol:** az előző kettő kombinációja

Flhasználásuk: glaukómában szemcseppnek

**2.)Nikotin:** Nikotinos ACh-R izgató.Perisztaltika fokozó hatása van, KIR-re is stimuláló hatást fejt ki.Erős MÉREG!!! (Magas koncentrációban toxikus, vérnyomás esést okoz,paresis, légzés depresszió, addiktív hatás a következménye.)Nagyon lipofol anyag, ezért bőrön át is felszívódik. 

//Miért nem hal meg a dohányos, mikor a letális dózis sokszorosát elszívja egy nap?//
Mert a nikotin egy jelentős része a füsttel távozik és nem kerül be a szervezetébe, és azért mert nagyon gyorsan bomlik és a szervezet elbontja még mielőtt elérné a letális koncentrációt.
 
**3.)Vareniclin:** Nikotin parciális agonista (α3β4), tehát a megerősítő pályákon hat.Elnyomja a nikotin elvonási tüneteit, de ő maga nem okoz addikciót.Nagyon drága, és depressziót okozhat.

**4.)Muszkarin:** Szelektív muszkarin agonista. Paraszimpatomimetikus tünet együttest okoz.( Pupilla szűkület,bronhokonstrictio, szekréció fokozódás).Nem használják gyógyászatban.Légyölő galóca, Párduc galóca: nem tiszta muszkarin mérgezést okoznak ezért ritkábban okoznak halált. Kezelés: atropin+infúzió. Susulyka félék: tiszta muszkarin mérgezés

**5.)Pilocarpin:** Teljesen szelektív muszkarin agonista. Használata: glaucoma – szemcsepp,Sjögren syndr. – tabletta, CF (cisztás fibrosis) diagnosztikájára                                              
                                                   

**6.)Arecolin (Bétel dió):** Muszkarin agonista,amely kábítószernek tekinthető, de nagyon gyenge.Gyógyászatban nem használják.                                     

**Indirekt kolinerg agonisták ( kolin-észteráz bénítók )** 
Egyszerre hatnak több helyen, így komplexebb az összhatás.
Kolin-észteráz enzim: az aktív centrumához köti az ACh-t, és azt kolinra és acetátra hidrolizálja. Az indirekt kolinerg anatagonisták esetében a bénítók kötődnek az enzim aktív centrumához, ezért az ACh már nem tud. Ennek következtében annak hidrolízise sem következik be.

__Tiszta kompetitív antagonista:__

A gátló vegyület az enzim anionos helyéhez és észterkötési helyéhez reverzibilisen kötődik.
     
**1.)Edrophonium:** Ionizált vegyület, ennek következtében KIR-be nem jut be.Nagyon rövid a hatástartama. Miesthaenia gravisban a //Tensilon// tesztben ezt a vegyületet alkalmazzák a betegség diagnosztizálására.                             
                              

**2.)Donepezil:** Kifejezetten jó a lipidoldékonysága, KIR-be jut.Lényegesen hosszabb hatástartamú.Alzheimer-kórban használják, kezdeti stádiumban átmeneti javulást hozhat.

**3.)Tachrin:** Magyarországon nincs.




__Reverzibilis de nem kompetitív antagonista:__

Ezek az anyagok is hozzákötődnek a kolin-észteráz aktív centrumához, de az lassan elhidrolizálja őket, és egy idő után ledisszociálnak az enzimről.

 
**1.)Physostigmin:** Tercier amin,ami bejut a KIR-be.Használata: glaucoma – szemcsepp,atropin mérgezés.                                               

**2.)Neostigmin:** Quaternerizált származék.Ionos, ezért nem jut be a KIR-be.Hatástartama fél-2 óra. Használata: Izomrelaxánst lehet vele felfüggeszteni, de nagyon fontos,hogy nem szabad elkezdeni addig adni, míg a spontán mozgás meg nem jelenik.                    GI ( gastrointestinalis rendszer)-ben perisztaltika fokozó,ezért paralitikus ileusban adjuk.Hólyag atoniában.                          Indikációja minden esetben olyan, hogy iv. ( intravénás) adjuk.

**3.)Pyridostigmin, Ambenonium :** Neostigmin leszármazottai, de hosszabb hatástartamúak.                                                      Miesthenia gravis kezelésére használjuk

**4.)Rivastigmin:** Jó KIR penetráció.Alzheimer kezelésére használjuk.

**5.)Galantamin:** Hóvirág alkaloidja,nem használjuk.

**7.)Karbamát rovarirtók** 

__Irreverzibilis kolin-észteráz bénítók ( alkil-foszfátok)__

A foszfát csoport nem jön le az enzim aktív centrumáról. Egy ideig még le lehet onnan tépni de utána már nem. Nagyon lipofilek, bőrön át felszívódnak.Alkalmazásuk: rovarölők ( Parathyon, Malathyon, Bi58),harcigázok ( Sarin, Somán, Tabun, VX ).Tünettan: Parasimpatikus tünet együttes: pupillaszűkület,secretio fokozódás, hasmenés,bradycardia,paresis.                                                                    
Kezelés: atropin ( nagyon nagy dózisban, 2-4 mg)
      
**1.)Ecotiopath:** Nem tud a KIR-be penetrálni, ezért lokálisan szemcseppnek használjuk.


===Kolinerg transzmissziót gátló szerek===

**Muszkarin gátlók (antagonisták):**

__Szisztémásan hatók__

**1.)Atropin:** A szíven pozitív chromo-, dromotróp hatást eredményez.Izzadás gátló hatása is van, amelynek következtében hypertermia alakulhat ki.Ezen kívül a spaszticitást gátolja vagy csökkenti és obstipációt is okoz.A szemen pupilla dilatátor, ezért galukómában adni tilos.A KIR-ben izgalmat vált ki, és hányinger csillapító (főleg a kinetikus hányást csillapítja). Ha szisztémásan alkalmazom hatása nem túl hosszú,ha lokálisan szembe akkor hatástartama 8 óra.Dózisa fél mg, 2mg-nál nem adunk többet, kiv. alkil-foszfát intoxikáció, mert itt 2-4mg-ot is be kell adni.Alkalmazása:szembe, bradycardiában (Benne van az újraélesztési protokollban.)AV-blokk áttörésére is lehet vele próbálkozni.Nagy mennyiségben alkil-foszfát intoxikációban adjuk.

**2.)Scopolamin:**Valamivel jobb a KIR-be jutása mint az atropinnak.Hányinger csillapításra adjuk transzdermális tapasz formájában, mert nagyon lipofil és bőrön át is felszívódik.

**3.)Homatropin:**Nem használják.

**4.)Tropicamid,Cyclopentolat:**Nagyon rövid hatástartamú szerek,csak 3 órát hatnak.Ezért alkalmazhatók szemcseppnek szemfenék diagnosztikában, hiszen a pupillatágulat viszonylag hamar megszűnik.

**5.)Benzatropin,Procyclidin,Biperiden,Metixen:**Centrális kolinolítikum. Indikációja Parkinson-kór (előnye, hogy a tremorra jobban hat, mint a dopamin helyettesítő szerek).
 
__Perifériásan ható szerek__

**6.)Metilatropin,Metilscopolamin,Metilhomatropin:** 

**7.)Butilscopolamin (Buscopan):**Bélgörcs oldásra találták ki.

**8.)Ipratropium:**Rövidebb hatástartamú.Nehezen felszívódó vegyület.Inhaláltatják.COPD kezelésére adjuk,hiszen ez egy bronchodilatátor és azért is előnyös, mert a secretiot is csökkenti.
**9.)Tiotropium:**Hosszabb a hatástartama, ezért ma ezt használjuk.Érdemi mellékhatása egyik gyógyszernek sincs.

**10.)Pirenzepin (Telenzepin):**M<sub>1</sub> szelektív blokkolók.A gyomorsav secretiot csökkentik.Hatékonyságuk elmarad a H<sub>2</sub> blokkolók és a PPI (protonpunpa inhibitorok) mögött, ezért kísérletekben használják.

**11.)Oxybutirin:**Műtéti szinten hólyagspaszticitás csökkentésésre adják.
**Tolterodin,Feroterodin,Soliferacin,Darifenacin:**Stressz inkontinencia ellen adják.

**12.)Dicyclonin:**

**Nikotin antagonisták (ganglion bénítók):**

**1.)Hexamethonium:**

**2.)Trimetaphan:**Vérnyomás csökkentésre is használták.Nem praktikus vegyület.Indikációja az aorta dissectio.

**Nikotin antagonisták (nem depolarizáló izomrelaxánsok):**
....curonium:Nem tud hisztamint felszabadítani

....curium:Hisztamint tud releaselni.

**1.)D-tudokurarin:**Hatástartama 1 óra. Nem totálisan szelektív az izom tpusú n-ACh receptorra, ezért vérnyomásesést okoz.Hisztamint tud felszabadítani.

__Hosszú hatástartamú szerek__(60perc/1óra fölött)

**2.)Alkuronium:**

**3.)Pancuronium:**

**4.)Pipecuronium:**

**5.)Doxacurium:**A legszelektívebb a neuromuscularis junctiora.

**6.)Gallamin:**

__Közepes hatástartamú szerek __(20-40perc)

**7.)Rocuronium:**

**8.)Vecuronium:**Gyakran használatos szerek a műtéti gyakorlatban.Gátlószerük a //Sugammadex//, amely a vérben komplexet képez velük és így megszünteti a hatásukat.

**9.)Atracurium:**Nem szteroid anyag, amely hisztamint tud felszabadítani.Bomlási mechanizmusa a //Hoffmann//elimináció.Ez azt jelenti, hogy a szervezetben spontán bomlik, nincs szüksége se májra, se vesére az ürítéshez.Tehát ha olyan betegünk van, akinek se mája, se veséje neki ez a gyógyszer kiváló.Hátránya, hogy bomlásterméke a **Landanozin** bejut a KIR-be és epilepsziás rohamot vált ki.

**10.)Cizatracurium:**Nem szteroid anyag, amely hisztamint kevésbé tudja felszabadítani, mint az Atracurium.Bomlási mechanizmusa a //Hoffmann//elimináció.Ez azt jelenti, hogy a szervezetben spontán bomlik, nincs szüksége se májra, se vesére az ürítéshez.Tehát ha olyan betegünk van, akinek se mája, se veséje neki ez a gyógyszer kiváló.Lassabban kezd el hatni, de hosszabb ideig hat, és epileptikus hatása is kisebb.

__Rövid hatástartamú szerek__(10-20perc)

**11.)Mivacurium:**Ez egy észter, amelyet a pszeudokolin-észteráz bont, ezért ilyen rövid a hatástartama.Hátránya, hogy ő is szabadít fel hisztamint.Kontraindikált olyan betegnek adni, akinek genetikai- vagy májbetegség miatt nem működik a kolin-észteráz enzime.

**Nikotin antagonisták (depolarizáló izomrelaxánsok):**

**1.)Szukcinil-kolin(Suxamethonium):**Nikotin szelektív, kőkemény receptor agonista.Az ACh-észteráz nem bontja.Mechanizmusa úgy működik, hogy hatására a <sub>ff.</sub>Na<sup>+</sup>-csatornák aktiválódnak.Így a neuromuscularis junctio folyamatosan aktíválva van,de ha a n-ACh-R-t tartós inger éri deszenzitizálódik.Ez //stigminnel// gátolható.Átmeneti izomaktivitás alakul ki az elején, ezért hyperkalémiás lesz a beteg.Aminek következtében izomfibrillatio jön létre, ezért a betegnek ébredés után izomláza lesz.Az izomfibrillatio a ryanodin receptor defektusa esetén nem áll le, aminek a következménye hypertermia.Az ilyen beteget hűteni kell és **Dantrolint** kell neki adni, ami myotróp izomrelaxáns, és megakadályozza q sarcoplasmás reticulumból a Ca<sup>++</sup> fleszabadulását.Ezt iv.adjuk.A gyógyszer hátránya, hogy ganglion aktiváló hatása is van.Előnye:gyorsan hat,hatástartama 5-10 perc.Intubáláshoz adjuk.